I migliori consigli per ottimizzare i processi a valle nella produzione biofarmaceutica

Dalle resine ai tamponi alle tecnologie monouso: ci sono molte opportunità per migliorare i processi a valle

Nandu Deorkar, Jungmin Oh, Pranav Vengsarkar, Jonathan Fura | 04/05/2023 | 6 minuti di lettura | Pratico

I trattamenti emergenti, comprese le terapie cellulari e geniche, sono entusiasmanti e stanno certamente iniziando ad espandere le pipeline, tuttavia, i prodotti biologici tradizionali; gli anticorpi monoclonali dominano ancora il mondo del biofarmaco. La ricerca ha dimostrato che la pipeline clinica di terapie anticorpali è cresciuta del 30% nell’ultimo anno (1) – escludendo le terapie anticorpali COVID-19 – evidenziando l’importanza di questi trattamenti e la necessità di una loro produzione efficiente.

Dato che il 60-80% dei costi di produzione dei mAb può essere attribuito alla lavorazione a valle (2), l’eliminazione dei colli di bottiglia a valle e il miglioramento dei rendimenti continueranno a essere una priorità importante per i produttori di mAb, soprattutto in un contesto di domanda in aumento. Di seguito, offriamo alcuni suggerimenti.

Nella fase di cattura, la proteina A è la resina più utilizzata. La proteina A è semplice da implementare come processo di purificazione standard e vanta una solida esperienza normativa (3); tuttavia, i costi della resina sono sostanziali, il che rende importante ottimizzare il processo per massimizzare costi ed efficienza. Una considerazione chiave nell'ottimizzazione del processo è comprendere il ruolo svolto dalle capacità di legame dinamico (DBC) nelle prestazioni complessive della proteina A. L'uso di una resina con DBC più elevato può migliorare la produttività della fase di cattura mantenendo le dimensioni delle colonne e riducendo al minimo le modifiche alla struttura, soprattutto quando si tratta di processi di coltura cellulare ad alto titolo.

Per dimostrare il punto, abbiamo eseguito una simulazione utilizzando il software BioSolve, calcolando il numero di cicli di legatura/eluizione, il tempo di processo e i volumi di tampone richiesti per un lotto di bioreattore da 2000 L. Abbiamo esaminato tre resine modello con DBC compresi tra 30 g/L e 65 g/L. Le ipotesi fatte per i calcoli sono riepilogate nella Tabella 1. Abbiamo mantenuto la dimensione della colonna a 68,6 L per un reattore di coltura cellulare da 2000 L con un valore del titolo di 5 g/L. Abbiamo valutato la produttività del processo in base al numero di cicli richiesti per lotto e al tempo di processo.

Tabella 1. Parametri del processo di simulazione

Cosa abbiamo trovato? Le resine DBC più elevate riducono significativamente il numero di cicli e il tempo totale di lavorazione a valle (vedere Tabella 2 e Figura 1). In particolare, riducendo il numero di cicli, è possibile ridurre anche i rischi operativi e i costi per ciclo di manodopera e materiali di consumo.

Tavolo 2.

Allo stesso modo, un volume inferiore di consumo del buffer non solo riduce il costo delle materie prime, ma anche il tempo di preparazione del buffer, le dimensioni del serbatoio buffer e il metodo di preparazione. Nel nostro modello, la Resina C ha ridotto il consumo totale di tampone di circa il 40 e 30% rispetto alle Resine A e B, rispettivamente.

La creazione di buffer internamente è un metodo consolidato adatto alla produzione di grandi volumi, tuttavia, la preparazione dei buffer spesso coinvolge servizi e risorse, come l'acqua per iniezione (WFI), che possono essere limitate a causa della domanda in altri sistemi come quelli puliti -in-place o altre linee di processo. Inoltre, il numero e il volume delle soluzioni tampone richieste per l'intero processo di purificazione a valle possono causare problemi di programmazione per il team di preparazione del tampone che cerca di soddisfare le esigenze del programma di produzione. I requisiti ridotti di soluzioni tampone offrono ulteriore flessibilità poiché queste operazioni richiedono infrastrutture significative, compreso lo spazio di magazzino per conservare le materie prime prima del loro utilizzo, un'area di pesatura e distribuzione per le materie prime e spazio per immagazzinare le soluzioni preparate che spesso vengono conservate nei corridoi a causa di Mancanza di spazio. Inoltre, gli stessi serbatoi in acciaio inossidabile possono richiedere un ingombro considerevole nella struttura e spesso presentano problemi di corrosione a causa della natura caustica e dell'elevato contenuto di cloruro dei tamponi comunemente utilizzati.

I nuovi sviluppi nella tecnologia monouso hanno aggiunto flessibilità ai metodi di preparazione dei tamponi, consentendo alle strutture di piccole e medie dimensioni di passare a serbatoi monouso per la preparazione dei tamponi. Ciò ha consentito cambi più rapidi nella preparazione dei tamponi, risparmiando tempo e costi nei processi di produzione (4). I sistemi di gestione dei fluidi monouso possono aiutare a ridurre i colli di bottiglia, in particolare nella produzione di terapie cellulari dove il processo a valle è spesso rallentato dalla mancanza di adeguati sistemi di produzione chiusi. I sistemi chiusi e automatizzati disponibili sono spesso inadatti a grandi volumi di terapie cellulari allogeniche. Se un bioproduttore utilizza apparecchiature monouso, un fornitore affidabile con una catena di approvvigionamento da più fonti è fondamentale per evitare interruzioni.